2023紫禁城國際藥師大會于7月7日-12日在河北雄安新區(qū)雄安會展中心盛大開幕，今年大會以線上線下相結(jié)合的形式開展，主題為“實施個體化和精準用藥——人人平等享有健康的權(quán)利”。

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本次大會有多個講題，其中，“藥物創(chuàng)新發(fā)展暨新藥發(fā)布（下）”這一講題聚焦了眾多視線。北京大學第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科室主任醫(yī)師、兼任感染疾病科主任路明給大家分享了單藥 3CL 靶向新冠病毒感染治療藥物樂睿靈?來瑞特韋的研究進展。

Paxlovid帶來較多臨床用藥困擾

路明教授提到，雖然Paxlovid是3CL蛋白酶靶向治療藥物，但在用藥過程中所產(chǎn)生的具體臨床問題，比如聯(lián)用利托那韋可能引起的藥物與藥物相互作用，給大家?guī)砹撕艽罄_。在這一契機下，新型的、具有創(chuàng)新性的單藥3CL靶向抑制劑的研發(fā)被提上日程。

病毒在細胞內(nèi)發(fā)生一系列復制的過程，其中最為重要的一步為3CL蛋白酶把病毒進行一定的分解后再復制，而這也成為了抗病毒的重要靶點。奈瑪特韋應世而生，成為抗新冠病毒的所謂“神藥”。但是這款藥物在血漿中半衰期非常短，不能很好地發(fā)揮抗病毒作用。

而想要改變這一情況有兩個選擇，一是加大奈瑪特韋的使用劑量，但勢必會導致血藥濃度增加，繼而帶來很多副作用。另外一方面就是借助藥物延長奈瑪特韋的半衰期或使其衰減得較為緩慢，那就是利托那韋。

但利托那韋會影響很多其他經(jīng)肝臟代謝的藥物，包括降壓藥、降糖藥、降脂藥、抗凝藥以及精神藥品，這些藥品與利托那韋都有明顯的相互作用，使得我們在使用Paxlovid時需要關(guān)注它與每個藥物的相互作用。

同為3CL蛋白酶抑制劑的國產(chǎn)新冠藥先諾欣也存在這一問題，它也需要依托利托那韋發(fā)揮正常療效。

來瑞特韋片突破用藥困局

而來瑞特韋是單藥3CL靶向新冠藥，也是國際上首款無需聯(lián)合利托那韋的新型治療藥物，為我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)一類新藥。這款藥物適用于輕中度新型冠狀病毒感染成年患者的初始治療。用法用量為單藥口服，每次服用400mg（2片），一天3次，連續(xù)服藥5天。

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來瑞特韋片臨床研發(fā)進程體現(xiàn)中國速度

2021年7月，來瑞特韋正式立項并很快被PCC（臨床前候選化合物）提名及完成毒理批API生產(chǎn)。2022年4月26日完成了各個審批條件，同年8月-10月完成Ⅱ期臨床研究。緊接著在23年初完成Ⅲ期臨床研究，獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，并且完成上市及被納入臨時醫(yī)保。

這一進程速度彰顯了國家對新冠的重視以及對藥物創(chuàng)新研發(fā)的投入力度。

來瑞特韋片作用與進口藥相當，是更具潛力的抗新冠病毒藥物

路明表示，來瑞特韋對3CL蛋白酶的抑制活性整體是在nmol級別；所以它的抗病毒活性與奈瑪特韋是相當?shù)摹?/p>

來瑞特韋在奈瑪特韋的基礎上作出了基團優(yōu)化。在P1-P4這四個基團上，將共價彈頭腈基改為α-酮酰胺基團，以此延緩來瑞特韋在體內(nèi)的水解過程。

奈瑪特韋如果單藥應用，藥物靶向停留時間為9分鐘，而來瑞特韋則為104分鐘。數(shù)據(jù)顯示，結(jié)構(gòu)優(yōu)化后，來瑞特韋400mg TID多次給藥后的平均半衰期為9.61h，而奈瑪特韋聯(lián)用利托那韋半衰期為6.9h小時。

同時，來瑞特韋經(jīng)過化學結(jié)構(gòu)優(yōu)化后，與MPro之間有更廣泛的相互作用，是更具潛力的抗新冠病毒藥物。

另外，來瑞特韋片對野生株、阿爾法株、貝塔株、德爾塔株、奧密克戎（BA.1、BA.5、BF.7）甚至XBB等各種新冠病毒變異株均有明顯的抑制作用，抗病毒活性與Paxlovid相當。來瑞特韋片還能通過有效抑制病毒復制，降低病毒對肺部的侵害。

而Ⅲ期臨床研究的結(jié)果也顯示，與安慰劑組相比，來瑞特韋片單藥即可顯著縮短包括發(fā)熱、咽痛在內(nèi)的11項臨床癥狀的恢復時間。且相對安慰劑組，來瑞特韋片組的病毒載量下降速度更快。

總的來看，口服來瑞特韋片后，無論是癥狀/體征的恢復時間還是核酸轉(zhuǎn)陰時間都能夠得到明顯的縮短。另外，越早服用來瑞特韋片，抗病毒的效果越突出，因此最好在48-72小時內(nèi)服藥。

影像學評價中發(fā)現(xiàn)，來瑞特韋片可以降低肺炎的發(fā)生風險，且抑制病毒的效果很好，有助減少重癥。

關(guān)于來瑞特韋片的安全性，3級或以上TRAE主要表現(xiàn)為高甘油三脂血癥和高脂血癥，不良反應發(fā)生率與安慰劑組相近，安全性好于Paxlovid。

路明也對來瑞特韋片的Ⅲ期臨床研究作了總結(jié)。

該研究入組的患者更加真實地反應了管控正常調(diào)整后新冠患者的疾病特點；患者癥狀減輕的時間更快；病毒被抑制的速度也得到很好的體現(xiàn)；不良事件發(fā)生率低。

來瑞特韋片有望惠及更多新冠病毒感染者

路明表示，來瑞特韋片作為新型的單藥3CL蛋白酶抑制劑抗病毒藥物，特別適合老年人。因老年人大多存在肝腎功能問題，或伴有基礎疾病和合并用藥等問題，在使用Paxlovid時是受限制的，單藥治療則為這些患者提供了很好的治療方向。

來瑞特韋片不僅有良好的療效，其不良反應的發(fā)生率也低。所以他也期望，在未來能讓更多基層或社區(qū)的新冠病毒感染者及時用上這款新冠藥。

皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院(弋磯山醫(yī)院) 藥事管理科主任汪磊對來瑞特韋片給予肯定。他認為，來瑞特韋片在很大程度上緩解由于進口藥壟斷造成的國家高額的經(jīng)濟負擔，也為抗擊新冠打下堅實基礎以及提供重要保障。

眾生睿創(chuàng)專注于呼吸系統(tǒng)和代謝性疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物研發(fā)與商業(yè)化，目前有治療NASH和呼吸系統(tǒng)疾病等多個創(chuàng)新藥物處于臨床前和臨床階段，致力于為全球呼吸系統(tǒng)和代謝性疾病特別是病毒性、感染性疾病患者帶來創(chuàng)新療法。