引言：

5月28日，由中華醫(yī)學會細菌感染與耐藥防治分會聯(lián)合國家呼吸醫(yī)學中心、國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心組織國內(nèi)呼吸、病毒學、感染、重癥、急診、藥學等各領(lǐng)域?qū)＜易珜懀娔仙皆菏考巴踬F強教授作為通信作者領(lǐng)銜編著的《抗新型冠狀病毒小分子藥物臨床應(yīng)用專家共識》（以下簡稱「共識」）在《中華醫(yī)學雜志》重磅發(fā)布^[1]。「共識」總結(jié)了臨床常用的抗新冠病毒藥物特點及特殊人群用藥注意事項，對于有藥物相互作用風險的老年患者，來瑞特韋被列為了可用的國產(chǎn)小分子抗新冠病毒藥物重點選擇之一（證據(jù)質(zhì)量A，推薦強度1），其有效性和安全性獲得「專家共識」認可。

正文：

53位專家共同推薦：來瑞特韋用于老年人群、肝腎功能不全等多種特殊人群感染新冠病毒后的治療

老年人群、合并慢性疾病人群、腫瘤、孕婦等特殊群體由于免疫功能低下，其感染新冠病毒后可能面臨比普通人群更高的住院或死亡風險，需積極進行抗病毒治療^[2]。國內(nèi)雖已上市多種抗新冠病毒小分子藥物，但目前國內(nèi)尚無針對特殊人群的具體用藥推薦。

《抗新型冠狀病毒小分子藥物臨床應(yīng)用專家共識》是基于《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》^[2]，并結(jié)合我國對新冠病毒的診療經(jīng)驗編寫，由鐘南山院士任專家組組長，王貴強教授、唐小平教授、楊子峰教授、李時悅教授、鄭勁平教授、王明貴教授任專家組副組長來自全國呼吸病學、感染病學、重癥/急診醫(yī)學、臨床藥學、臨床病毒學、循證醫(yī)學共計 53 位專家參與。「共識」重點介紹14類特殊人群用藥推薦，為促進抗新冠病毒小分子藥物在臨床合理應(yīng)用提供建議。

「共識」對特殊人群使用建議主要包括：

①對于新冠病毒感染的患者，推薦感染早期使用抗新冠病毒小分子藥物。

②推薦單藥3CLpro抑制劑（來瑞特韋）用于老年人群感染新冠病毒的治療，推薦級別「1A」。

③對于多種特殊人群（重癥/危重癥人群、高血壓人群、糖尿病人群、腫瘤人群等）新冠病毒感染治療「 需要注意藥物相互作用」。來瑞特韋不與利托那韋聯(lián)合使用，藥物相互作用相對較少且可控。

④對于感染新冠病毒的肝、腎功能不全患者，建議其在感染早期優(yōu)先選擇莫諾拉韋和來瑞特韋。肝腎功能不全患者使用來瑞特韋無需調(diào)整劑量。

1. 國內(nèi)已有7款口服抗新冠病毒小分子藥物附條件獲批

「共識」指出，小分子口服藥物是我國目前主要抗新冠病毒治療方案，并強調(diào)了抗新冠病毒小分子藥物總體使用原則包括：應(yīng)用時機、療程、藥物相互作用、肝腎功能不全時的藥物調(diào)整等。截止2024年3月4日，國家藥品監(jiān)督管理局已附條件批準7種口服抗新冠病毒小分子藥物包括：

3CLpro抑制劑（4種）：奈瑪特韋片/利托那韋片、先諾特韋片/利托那韋片、來瑞特韋片、阿泰特韋片/利托那韋片。

RdRp抑制劑（3種）：莫諾拉韋膠囊、阿茲夫定片和氫溴酸氘瑞米德韋片。

1. 關(guān)注特殊人群用藥，警惕藥物相互作用

不同抗新冠病毒小分子藥物其適用人群、用法用量、特殊人群使用情況、不良反應(yīng)及安全性以及藥物相互作用也有所不同，詳細掌握相關(guān)問題有助于安全用藥?！腹沧R」列出了已獲批7種抗新冠病毒小分子藥物臨床應(yīng)用情況（表1），其中肝腎功能不全患者使用來瑞特韋無需調(diào)整劑量，并且不良反應(yīng)大多自行恢復、安全性好。

表1 已獲批7種抗新冠病毒小分子藥物臨床應(yīng)用情況^[1]

「共識」特別關(guān)注需要合并其他藥物的患者，在新冠感染治療中要注意藥物相互作用（DDI），尤其是詳細列出了常見并存病治療藥物與利托那韋聯(lián)用的推薦意見表（表2）。目前已上市的一些 3CLpro 抑制劑組合裝同樣存在利托那韋相關(guān)的 DDI 風險，而單藥來瑞特韋是目前（截至24年5 月）唯一一款無需聯(lián)用利托那韋的 3CLpro 抑制劑。來瑞特韋不與利托那韋聯(lián)合使用，藥物相互作用相對較少且可控。

表2 常見并存病治療藥物與利托那韋聯(lián)用的推薦意見^[1]

1. 特殊人群抗新冠藥物使用推薦中，來瑞特韋獲「1A」推薦

特殊人群感染新冠病毒后重癥和死亡風險顯著增加，需積極抗病毒治療。本次「共識」用較大篇幅對臨床上涉及到的特殊人群治療做了用藥推薦，比如：

1. 免疫抑制人群：在臨床治療過程中，應(yīng)重點關(guān)注聯(lián)合用藥及藥物相互作用。推薦在感染早期合理地選用抗新冠病毒小分子藥物（1A）。對于接受環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司等免疫抑制劑治療的實體器官移植受者(SOTR)如需服用來瑞特韋，不建議停用免疫抑制劑。
2. 老年人群：此類人群較容易合并多種疾病，如高血壓、糖尿病和心血管疾病等，但基礎(chǔ)病用藥和抗新冠病毒藥聯(lián)合易增加 DDI 風險，因此「共識」對有藥物相互作用風險的老年患者推薦在感染早期使用莫諾拉韋或單藥 3CLpro 抑制劑（來瑞特韋）（1A）。且來瑞特韋Ⅲ期臨床納入受試者 0.8% 年齡超過 65歲，結(jié)果也顯示了來瑞特韋在老年人群中使用的安全性和有效性。
3. 肝腎功能不全患者：由于來瑞特韋以原型藥物形式經(jīng)糞便排泄，因此腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，同時因不聯(lián)用利托那韋，相關(guān)肝損傷風險較小?！腹沧R」指出對于感染新冠病毒的肝、腎功能不全患者，建議其在感染早期優(yōu)先選擇莫諾拉韋和來瑞特韋，肝功能不全者使用來瑞特韋時需密切監(jiān)測肝功能（2D）。

可見，單藥來瑞特韋作為新型的3CLpro抑制劑，為臨床特殊人群用藥提供了新的思路。

四、來瑞特韋創(chuàng)新單藥為新冠感染治療帶來更多用藥選擇

最近，新冠變異株KP.2在全球范圍內(nèi)快速傳播，從全球首次發(fā)現(xiàn)KP.2到傳至中國，僅用2個月^[3]。面對新冠感染，除了積極做好防護措施，高危人群感染后還需積極接受抗病毒治療^[2]。小分子藥物是抗擊新冠的優(yōu)先選擇，而老年患者往往合并基礎(chǔ)疾病需同時服用多種藥物，但一些進口藥物可及性方面存在一定局限性。因此，研發(fā)安全、有效的國產(chǎn)單藥，并提高藥物可及性，對于治療新型冠狀病毒感染尤為重要。來瑞特韋片正是這一背景下開發(fā)的國際首款無需聯(lián)用利托那韋擬肽類3CL靶向新冠抗病毒藥物，是具有自主知識產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)I類創(chuàng)新藥^[4]。

據(jù)公開發(fā)表的臨床研究數(shù)據(jù)：相對于奈瑪特韋，來瑞特韋與靶點相互作用更為廣泛，形成的抑制復合物更加穩(wěn)定，使得其靶點停留時間更長，因此不需要聯(lián)用利托那韋也能發(fā)揮良好抗病毒作用^[5]；來瑞特韋對輕至中度的新型冠狀病毒感染成年患者有顯著療效，可以顯著緩解臨床癥狀、快速降低病毒載量、縮短病程及轉(zhuǎn)陰時間^[6]。

目前來瑞特韋從基礎(chǔ)機制到臨床試驗學術(shù)研究成果已經(jīng)陸續(xù)發(fā)表于國際頂刊和國際權(quán)威期刊子刊，體現(xiàn)了國際學術(shù)界對來瑞特韋有效性及安全性的認可。同時，來瑞特韋片已正式納入2023年國家醫(yī)保藥品目錄，可及性進一步提高^[7]。

總體而言，來瑞特韋的基礎(chǔ)與臨床研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家中醫(yī)藥多學科創(chuàng)新團隊項目、國家自然科學基金、廣東省科學技術(shù)基金、廣州市科技規(guī)劃項目及廣州實驗室攻關(guān)項目的資助支持^[8]。來瑞特韋的研發(fā)成功是新型舉國體制下整合國家戰(zhàn)略科技力量聯(lián)合科技攻關(guān)創(chuàng)新的范例，為推動國內(nèi)新藥研發(fā)的進步及我國新藥創(chuàng)新研發(fā)的競爭力提升提供了保障。

參考文獻

[1] 中華醫(yī)學會細菌感染與耐藥防治分會, 國家呼吸醫(yī)學中心, 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心.抗新型冠狀病毒小分子藥物臨床應(yīng)用專家共識[J].中華醫(yī)學雜志,2024,104(20):1812-1824.

[2] 國家衛(wèi)生健康委,國家中醫(yī)藥局.新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)[J].傳染病信息, 2023, 36(1):18-25.

[3] 中國疾控中心官方微博2024-5-14日報道https://weibo.com/u/7289344785

[4]廣州市人民政府官網(wǎng)報道：https://www.gz.gov.cn/zt/yqfkzn/content/mpost_8978927.html .

[5] Xiaoxin Chen,Xiaodong Huang,Qinhai Ma,et al.Inhibition mechanism and antiviral activity of an α-ketoamide based SARS-CoV-2 main 2 protease inhibitort. 2023.

[6] 來瑞特韋說明書.

[7] 眾生藥業(yè)官網(wǎng)：喜報！眾生藥業(yè)1類創(chuàng)新藥樂睿靈?來瑞特韋片成功納入2023年國家醫(yī)保目錄.http://www.zspcl.com/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=25&id=673

[8]國家呼吸疾病臨床醫(yī)學研究中心官方公眾號報道

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI2NTEzNDE3Mw==&mid=2650510993&idx=1&sn=fce157f47068d312e58f0303ad87a611&chksm=f2ad3fa3c5dab6b539a585c7a9850de4a1ca5e1048fd50bb0f5ac7f432b5f5ab00f8254e97ed&scene=27